同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴本，但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……

　　剧中，主人公吴承恩大智若愚、崇尚公正、风流倜傥、诗文书画、千古一绝；孙悟空、唐僧、猪八戒等《西游记》人物，与剧中原始人物形象交相辉映；丰富奇绝的神话、幻想、侠游与大胆有趣的艺术表现样式、现代高科技的立体表现手段、极大地扩展了天上人间的非凡想像。
　　明朝嘉靖年间，江苏淮安山阳县被嫡小吏吴悦携子前往花果山云台寺，与故交普因和尚交谈企盼儿子吴承恩能够读书做官、荣宗耀祖。然而，读书过目不忘、极具天赋的吴承恩，却喜欢上了花果山水帘洞里那些活蹦乱跳的猴子，想象着自己也能像猴子们一样自由自在、天马行空、无所不能。.
　　76岁的李老夫子 60余年屡试不中，这一天他带着一条绳子进了考场，声言再不中第只有一死。然而，这次考试吴承恩得了头名，好友沈坤名列榜眼。落榜的李老夫子满心遗憾，却对吴承恩充满了希望，临终前拜托幼学学子当今朝中命官蔡昂对吴承恩多加管教，让他日后能高升为官以了自己未遂心愿。
　　吴承恩的姐姐吴承嘉天生貌美，山阳县富豪罗万金依仗朝中宰相严嵩的亲戚关系，千方百计想强娶吴承嘉遭到吴家拒绝；其子罗庞嫉妒吴承恩的才华又无计可施；罗氏父子与吴家结下不解之怨。吴承恩父母、姐姐、及妻子叶芸都对他读书做官充满了希望，吴承恩依然我行我素，看猴书、学猴步、听猴戏，结识了耍猴艺人牛玉凤。
　　同乡挚友才子沈坤、李春芳戏称吴承恩为猴痴，尽管极力规劝他珍惜才华入仕为官，终因拗不过吴承恩不肖八股、不愿做官的固执己见，只得听任好友以猴为乐、以猴为友、以写西游为己任的宏图奇志。
　　吴承恩在侠女爱妻玉凤和猴子的陪伴中，云游天下、重回花果山，惊动朝廷上下、历经多方磨励。然而，吴承恩矢志不渝、心系民间、奇思妙想，美猴王如何出世、金箍棒如意行风、群猴大闹天宫、好友八戒拒亲、玉凤滴血救夫、智斗黄风老道、怒打牛魔王、计惩倭寇、义建猴园等故事情节应运而生。一部象征中国人民坚忍不拔、乐观进取、充满理想、大智大勇精神的神话巨著《西游记》，终于在吴承恩的笔下完成。
　　后为相辅的好友李春芳面对故去老友吴承恩的《西游记》书稿，端端正正地坐在桌前，在首页上写下了“西游记 吴承恩著”几个字，轻声地念叨：承恩，你是“美猴王”，你是孙悟空！你就是孙悟空！
　　吴承恩逝世十年后，他所著的《西游记》经李春芳校正，于公元1592年正式由南京世德堂刊印问世。公元2005年10月8日，吴承恩纪念馆在江苏省淮安市建成开馆……